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Dans les traitements pour lutter contre la dépression, les molécules psychédéliques et apparentées commencent à revenir en médecine. Quels effets produisent-elles sur le cerveau ?

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• Hugo Bottemanne psychiatre à l’hôpital Bicêtre dans un centre spécialisé dans la dépression et chercheur associé dans l’équipe Moods de l’Université Paris-Saclay et à l’Institut du cerveau de Paris, co-auteur avec Lucie Joly de « La dépression au féminin – Démystifier, comprendre, guérir », ed. du Rocher

Longtemps diabolisées, les molécules psychédéliques bénéficient, depuis quelques années, d’un regain d’intérêt pour soigner les dépressions sévères et résistantes aux traitements antidépresseurs. Après une période de prohibition à partir des années 1970, la possibilité d’une utilisation médicale, commence à s’ouvrir, même si de nombreuses précautions s’imposent pour réglementer et encadrer leur utilisation.

Effets immédiats et action rapide

Contrairement aux traitements antidépresseurs classiques, ces molécules psychédéliques ont des effets antidépresseurs dits “d’action rapide”, car ils peuvent apparaître quelques heures à quelques jours après l’administration.

Elles ont par ailleurs la particularité d’induire des états modifiés de conscience, associés à des sensations de sortie du corps, de connexion avec l’environnement. Les signaux sensoriels sont amplifiés : des souvenirs refont surface, des odeurs ressurgissent, de nouvelles sensations liées au toucher se manifestent, un sentiment de plénitude se dessine, des altérations transitoires de votre perception sont observées… cette amplification des sens est caractéristique de l’expérience psychédélique. Certains effets sont même parfois vécus comme des expériences presque mystiques.

Pour des dépressions résistantes aux traitements : psilocybine et kétamine

Parmi ces molécules, la plus célèbre est la psilocybine, un alcaloïde naturel issu des champignons Psilocybes, espèce endémique qu’on retrouve dans la plupart des régions du monde. Ces champignons sont d’ailleurs tellement répandus sur la planète qu’ils ont été utilisés à visée rituelle ou médicinale dans de nombreuses cultures.

La psilocybine est revenue en médecine au début des années 2000 sous l’impulsion d’un psychiatre Roland Griffith de l’université Johns Hopkins. Ce psychiatre est un fervent défenseur d’une approche intégrative et il consacre une grande partie de sa carrière à soulager la souffrance psychologique des patients souffrant de cancer en phase terminale. Ce psychiatre réalise une première étude qui montre qu’une dose unique de psylocybine est associée à une psychothérapie de soutien, réduit significativement l’anxiété et les symptômes de dépression chez les patients qui souffrent de symptômes anxieux ou dépressifs en fin de vie.

En France, depuis une dizaine d’années, la kétamine est aussi utilisée contre la dépression résistante. Cette molécule, qu’on dit anesthésique, est utilisée chaque jour par les anesthésistes et par les urgentistes, notamment pour sa capacité à induire rapidement un état de conscience altéré. Contrairement aux antidépresseurs conventionnels, ces molécules psychédéliques vont en fait entraîner des altérations transitoires de votre perception.

La kétamine entraîne par exemple plutôt des effets dissociatifs, une déréalisation, un sentiment d’irréalité du monde et une dépersonnalisation, c’est-à-dire à un sentiment d’irréalité du corps lorsqu’elle est intense. Les patients souffrant de dépression résistante, qui avaient souvent des croyances négatives depuis de nombreuses années, verbalisent très souvent la perception d’un changement de perspective, comme si leur point de vue avait été modifié, qu’ils bénéficiaient d’une plus grande ouverture mentale.

Les interactions avec le cerveau

Face aux récits de ces patients, un champ de recherche en neurosciences s’est développé pour comprendre les effets de ces molécules psychédéliques sur le cerveau. Cette rapidité d’action, ces effets très puissants ne concordent pas avec la théorie de la correction des croyances.

Après une seule prise de psilocybine, on observe des changements profonds dans l’activité des réseaux cérébraux. On retrouve ainsi une augmentation de la connectivité entre les cortex sensoriels et une diminution d’activité dans certaines zones.

Utilisation sous surveillance et effets indésirables

Au cours de ces thérapies, l’accompagnement psychothérapeutique est indispensable. Il est même recommandé que deux thérapeutes soient présents constamment aux côtés du patient pendant toute la durée de la séance.

L’utilisation médicale de la psilocybine n’est pas possible en France et celle de la kétamine nécessite d’être bien encadrée. L’utilisation des psychédéliques comme traitement nécessite en fait des protocoles formalisés, des études rigoureuses et une meilleure connaissance de leurs apports bénéfices-risques. Ces précautions sont d’autant plus importantes que ces traitements peuvent entraîner des effets indésirables psychologiques provoquer de la peur, de la tristesse ou provoquer des contextes d’addiction, notamment quand on a envie de répéter les effets subjectifs ressentis pendant la prise.

Les maîtres mots pour la recherche psychédélique sont : rigueur scientifique, temps pour la science, protection des individus fragiles et cloisonnement strict avec les usages récréatifs.

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Il existe de nombreux mythes sur les antidépresseurs, des représentations faussées, excessivement optimistes ou anxiogènes. Comment ces molécules agissent-elles sur le cerveau déprimé et transforment-elles la perception noire du monde ?

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• Hugo Bottemanne psychiatre à l’hôpital Bicêtre dans un centre spécialisé dans la dépression et chercheur associé dans l’équipe Moods de l’Université Paris-Saclay et à l’Institut du cerveau de Paris, co-auteur avec Lucie Joly de « La dépression au féminin – Démystifier, comprendre, guérir », ed. du Rocher

La dépression est une lutte sans merci. L’utilisation d’un antidépresseur est parfois nécessaire.

En pharmacologie, l’antidépresseur désigne un ensemble assez divers de molécules qui n’ont pas les mêmes modalités d’action, les mêmes effets thérapeutiques ou les mêmes effets indésirables. Ce nom générique complexifie un peu les choses, car on retrouve des molécules qui peuvent avoir des effets radicalement différents, qui peuvent favoriser l’appétit et au contraire le réduire, favoriser l’endormissement ou donner un sentiment accru d’énergie.

Un objectif commun : cibler les monoamines, des neuromodulateurs

De manière générale, il s’agit de molécules qui ciblent ce que l’on appelle les monoamines, parmi lesquelles on retrouve par exemple la sérotonine, la noradrénaline ou la dopamine. Ces monoamines sont appelées des neurotransmetteurs, car elles transmettent de l’information au travers de la fente synaptique (un espace microscopique d’environ 25 nanomètres qui sépare vos neurones). Lorsqu’un neurotransmetteur se fixe sur les récepteurs d’un neurone, il transmet un message électrique qui peut être à son tour transmis à un autre neurone. Un peu comme une course de relais. Il y a plus d’une vingtaine de types de synapses différentes, chacune transmettant des messages spécifiques et qui sont impliqués différemment dans cette activité cérébrale.

Les effets des antidépresseurs

Bien que l’on connaisse de mieux en mieux leurs effets chimiques, on sait encore très peu de choses sur les effets cognitifs des antidépresseurs. Si vous commencez un traitement antidépresseur, vous pourrez observer des premiers effets après 3 à 4 semaines de traitement et la plupart du temps, vous vous sentirez mieux après un délai plutôt de 4 à 6 semaines.

Pourtant, contrairement à ce que l’on croit souvent, ces traitements antidépresseurs ne mettent pas un mois pour agir. Pas toujours clairement de façon perceptible, ces molécules vont modifier la perception du monde, la cinétique de vos mouvements ou encore votre réactivité émotionnelle.

Plusieurs études ont ainsi montré que des changements très précoces avant tout effet sur l’humeur pouvaient toucher la reconnaissance des émotions faciales, l’apprentissage de nouvelles informations ou la mise à jour de vos croyances. Ces effets précoces et silencieux des traitements antidépresseurs sont aujourd’hui au cœur de la recherche en neurosciences cognitives, car ils pourraient permettre de détecter l’efficacité d’un traitement bien avant le ressenti subjectif d’une amélioration de la dépression.

On sait que deux tiers des patients ne répondent pas à un premier traitement antidépresseur et qu’environ un tiers sont résistants à plusieurs stratégies de traitement antidépresseur.

Une modification de la perception

Sous l’impulsion d’une équipe de l’université d’Oxford dirigée par Catherine Harmer, un champ théorique nouveau s’est développé pour essayer de comprendre les effets de ces antidépresseurs. Cette équipe a montré que les traitements antidépresseurs modifient la perception des informations positives et négatives. Ils viennent corriger les biais en faveur du négatif retrouvé dans la dépression. Ils montrent notamment que les traitements antidépresseurs influencent la reconnaissance des émotions sur les visages – par exemple la capacité à reconnaître la joie ou la peur – à interpréter une émotion faciale ambiguë. Lorsque vous prenez un antidépresseur, vous aurez plus de facilité à reconnaître les sourires, les émotions positives sur le visage des gens que vous allez croiser dans la rue. Vous allez aussi avoir plus de difficultés à reconnaître les émotions négatives, les émotions de colère, les émotions de peur. Et vous allez avoir un rappel plus facilité de vos souvenirs positifs, agréables, du passé.

Ces résultats sont fascinants. Premièrement, ils inscrivent les effets des antidépresseurs dans la cognition plutôt que de les limiter à une simple mécanique biologique. Ensuite, ils montrent que ces effets apparaissent bien avant l’amélioration subjective et objective de l’humeur.

Une motricité retrouvée

Dans la dépression, le mouvement ralentit, la parole devient très rare. L’immobilité gagne progressivement le corps. Après une semaine d’un traitement antidépresseur, on peut observer une levée de cette inhibition motrice, un peu comme si les mouvements avaient retrouvé leur amplitude, leur cinétique, que les muscles se réveillaient et que le tonus revenait. Cet effet précoce de la motricité a d’ailleurs fait dire au sociologue Alain Ehrenberg que les antidépresseurs sont des régulateurs de l’action ou que certaines molécules dépressives n’étaient pas des pilules du bonheur, mais plutôt des pilules de l’initiative.

Cette levée d’inhibition est aussi tristement célèbre en psychiatrie, parce qu’elle peut favoriser transitoirement le risque de suicide. Si vous avez un désir de mort qui est très puissant, mais que vous n’avez plus aucune volonté, vous aurez beaucoup de difficulté finalement à mettre en actes votre pensée. La levée de l’inhibition motrice peut ainsi produire cet effet paradoxal de renforcer pour le sujet la possibilité de se donner la mort en libérant son corps des liens qui l’entravaient.

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La perception des signaux corporels fait partie de ce que l’on appelle “l’interoception”, un concept complexe qui désigne le traitement par votre système nerveux des informations qui proviennent de votre corps. Un concept crucial pour comprendre la dépression.

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• Hugo Bottemanne psychiatre à l’hôpital Bicêtre dans un centre spécialisé dans la dépression et chercheur associé dans l’équipe Moods de l’Université Paris-Saclay et à l’Institut du cerveau de Paris, co-auteur avec Lucie Joly de « La dépression au féminin – Démystifier, comprendre, guérir », ed. du Rocher

Ce qui transparaît dans votre pensée est le reflet de ce qui se déroule à un niveau plus profond dans votre corps.

La dépression n’est pas seulement un trouble psychologique touchant un pur esprit éthéré, flottant comme une brume au-dessus d’un corps biologique. Elle est avant tout un trouble corporel lié à des dysfonctionnements au sein de votre organisme et détériorant progressivement le corps.

L’intéroception ou comment corps et psyché communiquent

Il y a des milliards de terminaisons nerveuses tapissant l’intérieur de votre corps, qui transmettent à tout moment les informations sur votre cœur, vos poumons, votre intestin, votre estomac à votre cerveau.

En sciences, on distingue l’intéroception (les informations qui émanent de votre corps physiologique) de la proprioception (la perception de la position de votre corps dans l’espace) de l’extéroception (qui regroupe vos sens externes comme la vue, l’ouïe, l’odorat, le goût ou le toucher).

L’intéroception est cruciale en psychologie, car votre esprit n’est pas logé dans votre boîte crânienne, mais dans l’ensemble de votre corps. Votre esprit est forgé par cette interaction dynamique, continuelle entre le monde et notre corps, nos muscles, nos viscères.

Depuis les travaux du neuroscientifique Antonio Damasio, professeur à l’Université de Californie du Sud, on sait aussi que l’intéroception est cruciale pour votre sentiment d’incarnation, la sensation d’être dans votre corps, la sensation d’une identité corporelle.

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Écouter le corps pour réguler les émotions

On sait aussi que ces prédictions intérospectives sont cruciales pour les émotions. Les travaux de la neuroscientifique britannique Sarah Garfinkel ont par exemple montré que votre expérience émotionnelle est modulée par les changements de votre rythme cardiaque.

Plusieurs études, dont certaines réalisées avec la chercheuse Caroline Sévoz-Couche et l’équipe du Professeur Emmanuelle Corruble à l’hôpital Bicêtre, ont montré que la dépression était associée à des dysfonctionnements de l’intéroception. Les patients souffrant de dépression ont généralement une précision réduite lors de tâches de détection des battements cardiaques. Ils ont plutôt tendance à percevoir les signaux comme faibles et à faire beaucoup plus d’erreur de détection. Ils ont aussi plus de difficultés à réguler leurs propres sensations corporelles. Ils font moins confiance à leurs signaux somatiques.

Écouter le corps pour réguler les besoins

L’une des clefs pour comprendre le lien entre le corps et la dépression est probablement le concept d’allostasie, un nom savant qui désigne en biologie la capacité d’un organisme à anticiper ses besoins énergétiques

À tout moment, votre système nerveux essaie de prédire les variations de température, d’oxygène et de glycémie dans votre organisme, afin de vous maintenir en vie.

L’intéroception est le baromètre interne de ce système de régulation, guidant vos comportements en fonction de l’anticipation des besoins de votre corps et de l’état du monde qui vous entoure.

Dans la dépression, le cerveau fait des prédictions erronées et à propos des ressources de votre organisme, reçoit des mauvaises informations et perd sa capacité finalement à ajuster ses prédictions à ces signaux corporels.

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Ce dysfonctionnement intéroceptif pourrait d’ailleurs expliquer l’asthénie, cette profonde fatigue qui frappe le patient dès le réveil, s’insinuant dans chacun de ses mouvements comme si toute sa musculature s’était chargée, muée en plomb.

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Dans la dépression, de nombreuses croyances négatives sur soi-même, liées à la dévalorisation, façonnent l’existence. À l’origine de ces croyances : la disparition d’un biais cognitif, le biais positif, communément protecteur pour la santé mentale.

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• Hugo Bottemanne psychiatre à l’hôpital Bicêtre dans un centre spécialisé dans la dépression et chercheur associé dans l’équipe Moods de l’Université Paris-Saclay et à l’Institut du cerveau de Paris, co-auteur avec Lucie Joly de « La dépression au féminin – Démystifier, comprendre, guérir », ed. du Rocher

Votre système nerveux est câblé pour générer du sens à partir d’un flux d’informations discontinues, incertaines, parfois ambiguës. Pour cela, votre cerveau utilise des croyances probabilistes qui lui permettent de filtrer ses informations sensorielles, mais qui sont profondément perturbées dans la dépression.

Prégnance de croyances négatives

Lorsque vous souffrez de dépression, vous êtes constamment traversé par des pensées sombres. Vous pouvez ainsi avoir tendance à croire que vous n’avez aucune valeur, que vous avez commis des erreurs terribles, que vos proches vous rejettent ou que votre condition est un fardeau sur leurs épaules dont vous devez les libérer.

Ces croyances sont aussi au centre de ce que l’on appelle les “ruminations” — un terme qui décrit le caractère répétitif, circulaire de votre contenu mental. Ces ruminations vous enferment progressivement dans un espace de plus en plus restreint. Elles se renforcent elles-mêmes, alimentent des convictions de plus en plus négatives, envahissant tout le spectre de votre esprit.

Ces croyances dépressives sont cruciales, car elles sont souvent associées à l’aggravation du trouble et aux risques de passage à l’acte suicidaire qui est responsable chaque année d’environ 800 000 morts à travers le monde.

À l’origine des croyances négatives, la disparition du biais positif

Tout un champ de recherches menées notamment par l’équipe de la psychologue Tali Sharot à University College London, s’est penché sur l’origine de nos croyances. La majorité des études réalisées chez des sujets ne souffrant pas de dépression ont montré que nous sommes collectivement biaisés dans la mise à jour de nos croyances.

Nous sommes beaucoup plus sensibles aux informations positives que négatives lorsque nous ajustons nos croyances personnelles. Ce biais dans la mise à jour des croyances a ainsi tendance à favoriser des croyances positives à propos de vos propres compétences, de vos propres expériences. Vous avez ainsi plutôt tendance à croire que vous êtes meilleur conducteur, meilleur amant, meilleur en sport que la réalité de vos performances. Ce biais est présent dans toutes les civilisations, avec toutefois des variations selon les groupes considérés. On sait que les hommes ont tendance à avoir un biais positif un peu plus tenace que les femmes et le biais est également plus fort chez les Américains en comparaison avec les Japonais.

Cela pourrait être quand même, de façon plus fondamentale, une manière efficace de nous protéger finalement contre les malheurs du monde. Si nous percevions à tout moment, de manière réaliste, les dangers du monde qui nous entoure, alors notre santé mentale serait probablement bien plus fragile. Nous serions constamment anxieux, terrifiés par tout ce qui pourrait nous frapper.

Ce mécanisme protecteur pour notre santé mentale disparaît lorsque l’on souffre de dépression. L’équipe de Tali Sharot, puis plus tard celle de Tobias Kube et Winfried Rief, a montré que la dépression réduisait la capacité à mettre à jour ces croyances après des informations positives. Cette disparition du positif a pu faire même dire à certains psychiatres qu’il existait une forme de réalisme dépressif, au sens où la dépression offrait un regard sans concession sur le monde.

On ne sait pas encore si ce pseudo-réalisme dépressif est lié à une attention accrue pour les stimuli négatifs ou à une plus grande porosité des croyances pour ces informations défavorables.